非瓣膜性心房颤动(NVAF)是指不伴有人工机械性瓣膜和中重度二尖瓣狭窄(通常由风湿热引起)的心房颤动(房颤)[1-2]。二尖瓣关闭不全、主动脉瓣狭窄和主动脉瓣关闭不全等心脏瓣膜病患者发生房颤时，不会导致左心房明显低流量或低流速，因此不会显著增加房颤相关的栓塞风险。NVAF形成的血栓约90%位于左心耳，其形成可能与血液淤滞、内皮损伤或高凝状态等复合因素有关[3-4]。4大非维生素K拮抗剂口服抗凝剂(NOACs)的临床试验及析因分析表明NOACs对NVAF患者的有效性非劣效于华法林，尤其对于亚洲人，在安全性方面亦有更好的效益[5]。本文将近年来的相关研究进行综述，旨在明确NOACs在亚洲NVAF患者中的有效性和安全性。

一项研究报告显示亚洲房颤患者使用华法林较其他地区患者具有4倍的颅内出血风险[6]。在另一项近期的Meta分析中，华法林的出血性脑卒中和大出血发生率在亚洲是其他非亚洲地区的2倍[7]。

RE-LY的亚洲荟萃分析[8]发现，亚洲人使用华法林导致的出血性脑卒中年发生率为0.75%，而非亚洲人为0.32%(HR＝2.4；95%CI1.3～4.7；P＝0.)，说明华法林易导致亚洲人出血性脑卒中，差异具有统计学意义。在这个亚组分析中，亚洲患者的平均年龄比非亚洲患者年轻，同时亚洲人的治疗窗内时间(TTR)为54.5%，其余亚洲人有35.4%使用华法林的患者国际标准化比值(INR)2分，10.1%3分，而非亚洲人TTR是66.2%，且仅有19.8%的研究对象INR低于2分。这在一定程度上进一步证明了亚洲人对华法林的敏感性，即亚洲人年纪轻、在华法林使用不足的情况下，出血性脑卒中事件仍比非亚洲人多。一方面，这可能与亚洲人和非亚洲人之间存在的凝血基因差异有关，或者与亚洲人最常见的华法林敏感型基因cyp2c9*1/*1vkoec1AA型有关[8-9]；另一方面，也可能与欧洲人凝血因子V易突变导致的血液高凝体质有关，使非亚洲人对服用华法林后引起出血的级联效应不很敏感。另外，华法林易导致东亚人出血可能与东太平洋地区常用一些活血的非化学合成的药物和食物有关[10]。

RE-LY亚组分析[11]显示，达比加群能减少亚洲(中国、香港、日本、南韩、台湾、印度、马来西亚、菲律宾、新加坡和泰国)和非亚洲人的缺血性脑卒中事件且效益与剂量相关，低剂量(mg，每日2次)的达比加群作用与华法林相似(亚洲：2.50%对3.06%；非亚洲：1.37%对1.48%)，没有明显减少缺血性脑卒中事件；而大剂量(mg，每日2次)达比加群较华法林明显减少缺血性脑卒中或周围动脉栓塞(亚洲：1.39%对3.06%；非亚洲：1.06%对1.48%)，达比加群相比华法林的这种剂量依赖的效应性结果在亚洲与非亚洲人中是一致的。但在亚洲患者中，两种不同剂量的达比加群组均较华法林组显著降低了出血比例，而在非亚洲患者中达比加群相对于华法林的安全性优势不很明显。一方面，华法林和每日2次的mg、mg达比加群在亚洲群体中引起大出血的比例分别是3.82%、2.22%、2.17%，在非亚洲人群中则分别为3.53%、2.99%、3.52%。另一方面，在总的出血事件中，每日2次的mg、mg达比加群组较华法林组亚洲患者分别减少了10.31%、8.04%，而非亚洲患者则仅减少了2.47%和0.72%。由此可见，达比加群能给亚洲患者带来更多的安全性保障。但在这个研究中，亚洲组的研究对象仅有例，远少于非亚洲组的例患者，并且，2组患者的基本身体情况并不很一致，例如亚洲患者平均年龄较非亚洲患者年轻，体重低，既往脑卒中较高等，这些不一致在一定程度上影响了分析结果的可信度。

在ROCKETAF的东亚(中国、韩国、台湾、香港)研究队列中[12]，利伐沙班和华法林的主要效应终点事件脑卒中或外周动脉栓塞发生率分别为2.6%和3.4%(HR＝0.78；95%CI0.44～1.39)，在非东亚组中的发生率分别为2.1%和2.4%(HR＝0.89；95%CI0.75～1.05)，说明东亚群体不管使用利伐沙班还是华法林，均较非东亚人易发生脑卒中或外周动脉栓塞。在安全性方面，利伐沙班能够减少东亚队列中与华法林相关的重要器官出血和颅内出血事件，并具有统计学意义。在利伐沙班组中，出现5例重要器官出血，而华法林组出现18例(年发生率为0.7%对2.6%，HR＝0.28；95%CI0.10～0.75)，颅内出血事件在利伐沙班组和华法林组也分别为4例和17例(年发生率为0.6%对2.5%，HR＝0.24；95%CI0.08～0.71)。在非东亚研究队列中，利伐沙班也能够减少颅内出血发生率，年发生率为0.5%，与东亚队列(0.6%)相差不大，而在华法林组中，非东亚引起的颅内出血事件年发生率为0.63%，与东亚队列(2.5%)相差悬殊，即华法林易导致东亚人颅内出血，因此利伐沙班明显减少东亚人因使用华法林而发生的出血事件，而未能明显减少非东亚人的颅内出血事件，可使用利伐沙班替代华法林预防脑卒中或外周动脉栓塞。但在这个队列研究中，东亚群体样本量仅为例，相当于整个ROCKETAF研究对象(n＝)的6.5%，在一定程度上体现了东亚终点事件的低发生率，削弱了利伐沙班安全性分析的说服力度，也可能与利伐沙班在这个试验中的使用剂量为20mg每日1次(若肌酐清除率为30～49ml/min，15mg，每日1次)有关。

在例患者的东亚(日本、中国、台湾和南韩)队列中[13]，依度沙班非劣效于华法林，华法林组和低剂量依度沙班组、高剂量依度沙班组脑卒中或外周动脉栓塞事件年发生率分别为2.62%、2.52%(HR＝0.98；95%CI0.63～1.54，P＝0.93)和1.34%(HR＝0.53；95%CI0.31～0.90，P＝0.02)，其中依度沙班相比华法林减少的脑卒中事件，主要是出血性脑卒中，而低剂量依度沙班组缺血性脑卒中发生率仍比华法林组高，分别为2.26%和1.31%，可见依度沙班的效益跟剂量有关。东亚国家患者服用华法林和低剂量依度沙班、高剂量依度沙班后大出血事件年发生率分别为4.80%、1.59%(HR＝0.34；95%CI0.21～0.54，P0.)和2.86%(HR＝0.61；95%CI0.41～0.89，P＝0.)，说明了大剂量依度沙班相比华法林能够更有效预防东亚国家房颤患者脑卒中或外周动脉栓塞事件发生，并减少华法林引起的大出血事件，差异具有统计学意义；同时，在预防脑卒中或外周动脉栓塞事件的作用与华法林相似的小剂量依度沙班，能更有效地减少大出血事件的发生，并具有统计学意义。因此对于出血风险高的房颤患者，可使用低剂量依度沙班替代华法林，而出血风险低和肾功能良好的患者，可使用大剂量依度沙班预防因房颤而发生脑卒中或外周动脉栓塞事件。这个亚组分析发现，依度沙班在预防脑卒中或外周动脉栓塞事件在东亚组和非东亚组没有明显的差异，即非东亚地区国家的患者也受益于依度沙班，但东亚组相比使用华法林出血性脑卒中的减少比例仍高于非东亚组，分别减少了63%和43%。另外，在非东亚患者中，依度沙班引起的胃肠出血比华法林高，分别为1.57%和1.24%，而在东亚患者中，依度沙班和华法林引起的胃肠出血比例则差不多。可见，依度沙班较华法林的安全性优势在东亚群体中更突出。

在ARISTOLE试验中[14]，例研究对象被随机分配到阿哌沙班组和华法林组，东亚(主要来自中国、日本和南韩)队列中使用阿哌沙班组和华法林组出血性脑卒中的比例为0.34%和1.33%(HR＝0.；95%CI0.～0.)，其他地区阿哌沙班组和华法林组出血性脑卒中的比例为0.23%和0.36%(HR＝0.；95%CI0.～0.)，说明了阿哌沙班更大程度地减少东亚患者出血性脑卒中事件的发生。另一方面，大出血或具有临床意义的非大出血在东亚阿哌沙班组和华法林组分别为3.46%和7.16%(HR＝0.；95%CI0.～0.)，其他地区则分别是4.14%和5.87%(HR＝0.；95%CI0.～0.)，由此可见，阿哌沙班亦对东亚患者出血事件的减少更有利。而在这个试验中，阿哌沙班相比华法林在东亚组和其他地区组中均能减少脑卒中或外周动脉栓塞事件的发生，但在这两个不同队列中的作用是差不多的。因此，阿哌沙班更适用于东亚这个使用华法林易出血的群体，以更大程度地减少出血性脑卒中或其他出血事件的发生。

相比华法林，虽然NOACs减少了与许多药物的相互作用，NOACs的使用仍应注意避免与决奈达隆、阿唑类抗真菌药或HIV蛋白酶抑制剂等合用。使用胺碘酮时，达比加群慎用，合用维拉帕米时，达比加群应减量至mg。达比加群和阿哌沙班不能与利福平、圣约翰草、卡马西平、苯妥英或苯巴比妥合用，而利伐沙班慎用[1]。

达比加群的生物利用率是6.5%，不需要常规监测凝血功能，未发现其有肝毒性。达比加群较华法林唯一明显的副作用是消化不良，在华法林组、mg和mg达比加群组中分别有5.8%、11.8%和11.3%的患者出现消化不良，这可能与达比加群外壳成分酒石酸有关，因为达比加群在酸性环境下才能够更好地被吸收，同时，酸性环境在一定程度上也会刺激胃肠黏膜，可能对胃肠道出血也有影响。相比其他凝血因子Xa的抑制剂，利伐沙班对肾功能影响较小，但维拉帕米、胺碘酮和决奈达隆等抗心律失常药物的使用影响了利伐沙班的血药浓度，因此当肾功能中度减退(CrCl50ml/min)时，应慎用利伐沙班。ENGAGEAF-TIMI48研究[15]显示，相比华法林，依度沙班减少出血性脑卒中和心源性死亡，在体内，依度沙班的生物利用率为62%，1～2h内可达到最大浓度，50%通过肾脏排泄，因此对于低体重、中重度肾功能损伤、同时使用P糖蛋白抑制剂的患者，依度沙班的剂量要减半。阿哌沙班在体内半衰期是12h，25%经过肾脏排泄，因此当肾功能中度损伤时，不宜考虑阿哌沙班。

对于房颤伴急性冠脉综合征的患者行经皮冠状动脉介入术(PCI)并植入药物洗脱支架(DES)，RE-LY亚组分析数据[16]表明NOACs同双联抗血小板治疗尽管增加了出血风险，但有利于减少心梗再发。另一研究分析显示，行PCI后的房颤患者，在双联抗血小板治疗的前30d出血风险达34%，因此应尽量避免在此期间使用NOACs[17]。PIONEERAF-PCI研究[18]结果显示，对于植入支架的房颤患者，利伐沙班15mg和P2Y2单抗联用或者利伐沙班2.5mg联合双抗的治疗方案非劣效于传统的三联治疗方案使用维生素K拮抗剂(VKA)和双联抗血小板治疗(DAPT)，同时也能显著降低出血事件、全因死亡率。

综上所述，亚洲人较非亚洲人对华法林敏感，易出血，NVAF患者发生缺血性脑卒中或外周动脉栓塞事件亦比非亚洲人多。NOACs总体上能减少亚洲人缺血性脑卒中、大出血、颅内出血事件，亦不需要常规监测INR，且更少与药物、食物发生相互作用，较华法林在亚洲是个更好的选择。但在亚洲大部分国家，NOACs未纳入医保范围，费用较高，限制了患者对其选择。

参考文献略

文章已刊登在《中华心律失常学杂志》年21卷4期