叶向军、龚旭波译
卢兴国审校
血液学异常当叶酸或维生素B12受限时，在贫血之前先发生大细胞增多（表1）。随着自动血细胞分析仪的问世，孤立的大细胞增多已成为这两种维生素缺乏的一种典型表现，尽管其他原因的大细胞增多也较为常见（表2）。原因不明的平均红细胞体积（MCV）增加5fl或以上，即使在正常范围内也应引起怀疑。如果患者还有缺铁或轻型地中海贫血，大细胞增多可被掩盖。血红蛋白浓度低于g/L，维生素B12或叶酸缺乏导致血清乳酸脱氢酶升高，有时可变得相当高。这主要是由于骨髓红细胞显著的原位溶血和循环红细胞寿命缩短引起的，但可以误导临床医生怀疑为转移性肿瘤或原发性溶血性贫血。
叶酸或维生素B12缺乏引起外周血的最早变化是中性粒细胞分叶过多，但它很容易被忽视。发现5％的5叶核或者仅1％的6叶核中性粒细胞即高度提示叶酸或维生素B12缺乏，尽管这些异常也可见于骨髓增生异常。在缺乏加重时，可发展为全血细胞减少。
很少需要做骨髓检查来评估维生素B12、叶酸缺乏。维生素B12、叶酸缺乏均引起巨幼变，而且巨幼变的程度因缺乏程度不同而不同。如果不先排除维生素B12、叶酸缺乏，骨髓检查不能排骨髓增生异常或冒烟型白血病过程。
表1叶酸和维生素B12缺乏时的实验室指标异常
叶酸缺乏
正常
负平衡
储存减少
组织缺乏
贫血
血清叶酸(ng/ml)
5~20
3
3
3
3
红细胞叶酸(ng/ml)
血清同型半胱氨酸(μmol/L)
5~15
5~15
5~15
15~
15~
分叶过多中性粒细胞
-
-
-
+
++
MCV(fl)
80~95
80~95
80~95
90~
~
血红蛋白(g/L)
~
~
~
~
维生素B12缺乏
血清维生素B12(pg/ml)
~
~
~
50~
50~
血清甲基丙二酸(μmol/L)
0.4
0.4
0.4
0.4~20
1~20
分叶过多中性粒细胞
-
-
-
+
++
MCV(fl)
80~95
80~95
80~95
90~
~
血红蛋白(g/L)
~
~
~
~
表2有或无贫血的大细胞增多的原因
药物
单独大细胞增多
大细胞性贫血
细胞毒化疗（甲氨蝶呤，羟基脲，阿糖胞苷，硫唑嘌呤等）
+
+
抗癫痫药（苯妥英，卡马西平，扑米酮)
+
+
抗逆转录病毒药物
+
+
抗生素（复方新诺明）
+
+
肝病
+
+
酒精中毒伴或不伴肝病
+
+
网织红细胞增多
-
+
叶酸缺乏
+
+
维生素B12缺乏
+
+
骨髓增生异常
+
+
甲状腺功能减退
+
+
75岁
+
+
唐氏综合征
+
-
人为影响(红细胞凝集)
+
-
血清维生素浓度当怀疑维生素B12和叶酸缺乏时，一个共同的诊断出发点是检测血清维生素浓度，最好是在患者空腹时检查。但有时结果可能很难解释（表3）。如血清叶酸并不是很可靠地反映人体对维生素的摄入量，除非它持续低于3ng/ml。即使如此，也不能区分负平衡和实际组织中的缺乏。由于红细胞形成时叶酸就被包在细胞内，并保持到3~4个月后红细胞因衰老而破坏，因此测定平均红细胞叶酸水平可能无法反映最近的膳食叶酸相对减少的状态。此外，红细胞叶酸检测的重复性相对较差，由此可出现边界值而误导。更复杂的是，红细胞叶酸可因维生素B12缺乏而减少，甚至可导致错误的诊断（表3）。
对血清维生素B12水平的解释也存在一些问题，在叶酸缺乏病例中实际的血清维生素B12可以下降；比如叶酸，还涉及到维生素生理水平的不确定性。血清维生素B12的“正常范围”可低至pg/ml，偶有非贫血的献血者维生素B12浓度低至该水平。相反，真正维生素B12缺乏患者的血清维生素B12水平可高达pg/ml甚至更高。出现这一差异的原因为测量的是总维生素B12，而不仅仅是结合到运钴胺素蛋白的维生素B12，而后者才是代谢中可利用的维生素B12（约占血清维生素B12总数的20％）。因此，结合咕啉浓度相对低的个体，血清维生素B12水平（pg/ml）虽低而仍无任何有害影响。这是因为他们有足够的维生素B12结合到运钴胺素蛋白。偶尔低结合咕啉水平有利患者健康的报道。多发性骨髓瘤患者结合咕啉也可以低。当检测特异性结合到运钴胺素蛋白的维生素B12而不是血清总维生素B12时，这些患者便会容易识别。
表3叶酸和维生素B12缺乏实验室检查
叶酸
维生素B12
血清叶酸
→↓
→↑
红细胞叶酸
→↓
→↓
血清维生素B12
→↓
→↓
甲基丙二酸
→
↑↑
同型半胱氨酸
↑
↑↑
乳酸脱氢酶
↑
↑
结合珠蛋白
→↓
→↓
→：正常；↑：增高；↓：减低
血清甲基丙二酸和同型半胱氨酸检测血清甲基丙二酸（MMA）和同型半胱氨酸（Hcy），虽然比检测维生素贵得多，但能更可靠地反映维生素缺乏。一些其他原因可使这些代谢物水平升高（表4），如果这些原因被排除，则这些代谢产物的水平就可以特异地反映组织水平维生素B12和叶酸消耗的状态。通常，当维生素B12受限制时MMA和Hcy均升高，而叶酸受限制时只有同型半胱氨酸升高。在维生素B12缺乏中，只有1％~2％病例Hcy升高，而在叶酸缺乏中，有低至10％的病例MMA会升高。因此，单独Hcy升高并不总能区分维生素B12和叶酸的缺乏，但很有可能是叶酸缺乏。
有报告称MMA和Hcy水平正常可排除B12缺乏，但最近对这些分析的阴性预测值受到质疑，认为有些患者这些代谢产物正常，而用维生素B12治疗明显有效。
表4 甲基丙二酸和同型半胱氨酸升高的原因
甲基丙二酸
同型半胱氨酸
维生素缺乏
叶酸缺乏
维生素B12缺乏
维生素B12缺乏
维生素B6(吡哆醇)缺乏
遗传特征
纯合子性不耐热四氢叶酸还原酶缺乏
肾脏疾病
肾功能不全
肾功能不全
内分泌紊乱
怀孕
甲状腺机能减退
药物
烟酸、左旋多巴
试验性治疗因缺少资源或没有结论而不能得出实验室评估，可以在一个时间内给予单一的维生素试验性治疗可做诊断。应首先给予维生素B12，因它对叶酸缺乏没有作用；补充叶酸能改善维生素B12缺乏而无神经精神病学变化的贫血。可以用网织红细胞数和血红蛋白的变化来判断治疗反应（见后述）。一种花费较高的方法是给予一种或其他维生素后2~5天检测MMA或Hcy。代谢产物只有在缺乏的维生素被补充时才会出现反应而下降。
确定血清维生素B12或叶酸缺乏的原因确定叶酸缺乏的病因非常重要，因为几乎所有的原因是可以预防或治疗的。如果患者有足够的饮食，则需要对胃肠道的一些原因作出评估。
相反，如果是维生素B12缺乏而且患者不是素食者也无胃肠道疾病症状，可不采取进一步的评估而简单地对个体予以维生素治疗。
如果患者和（或）其医生认为必须确定病理所在是否在胃内，应做抗内因子抗体试验。若试验阳性则诊断为恶性贫血（约见于一半病例）。抗壁细胞抗体更为常见，但也见于小部分健康人。血清中胃泌素升高也强烈支持胃黏膜萎缩的诊断。
如果是非常年轻的胃酸缺乏或恶性贫血患者（如50岁或是更年轻的非裔美国人），必需评估有无胃肠道疾病。恶性贫血中患恶性肿瘤，尤其是胃癌的发病率略高于年龄和性别匹配的对照组。有任何胃肠道出血迹象的患者，必须随访，尽管还没有发现强化监测的指征。
治疗和治疗反应治疗目标有两个：补充缺乏的维生素和纠正造成缺乏的原因。第一个目标总是可以达到；第二个可能未必能达到。如果临床表现可疑，即使实验室的数据不明确也应始终给予治疗，因为实验室的数据并不完全敏感，且不进行及时处理后果会十分严重。
在北美，过去维生素B12都用肌肉注射。最近两个随机临床试验表明了口服维生素B12的有效性。甚至在恶性贫血患者中也有效，因为任何口服剂量的维生素B12约1％通过黏膜简单扩散而吸收。因此，每日1~2mg的维生素B12剂量，可被机体吸收达10~20μg，远高于每日需要量。可是1mg的维生素B12药片，在医院药房有时很难找到。
当然肌肉注射维生素B12对患者更实际，是完全可以接受的。这一途径给药仍然是大多数医生治疗有神经精神病学症状患者的首选。每天注射50~μg，用药一周，随后每周注射一次，持续一个月，然后每月注射1mg。对于大多数维生素B12缺乏患者，需要终身治疗，因为其根本原因无法改变。
口服叶酸的常用剂量为1mg/天，甚至在怀孕或慢性溶血期间这个剂量也已足够。如果是饮食性缺乏，应该继续补充叶酸，直至通过饮食变得足够。每日补充叶酸一个月就可补足人体储存。如果缺乏症的病因是小肠功能障碍，可能需要更高的剂量持续使用更长一段时间。纠正维生素B12或叶酸缺乏的反应相同：
●开始补充缺乏的维生素后几乎立即有精神改变和舌头疼痛的改善。
●经过4至5天，出现网织红细胞增高且MCV可能进一步升高。
●此后不久，血红蛋白浓度开始上升。
●神经精神病学异常，如感觉异常缓慢改善，可能需要数个月时间，但如果已长期存在可能永远不会完全消失。
如果血液学的反应迟钝，应寻找更多的贫血病因。缺铁伴叶酸或维生素B12缺乏也不少见，慢性疾病的基础性贫血也有可能。
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